胸腺法新,又名胸腺肽α1,是机体内一种由28个氨基酸组成的多肽,主要存在于胸腺组织中。合成制备的胸腺肽α1,与人体天然胸腺肽α1化学结构和空间结构完全一致,在临床上主要用于感染、肿瘤、疫苗增强等多个领域。随着新型冠状病毒感染(COVID-19)在全球的流行和肿瘤免疫治疗的发展,胸腺法新在重症感染和肿瘤领域的应用价值再度成为研究的热点。
第一部分重症感染领域
感染性疾病是由病毒、细菌、寄生虫或真菌等病原微生物引起的疾病,这类疾病已成为世界范围内的重大威胁,对公众健康和世界经济产生了重大影响[1]。在过去几十年中,胸腺法新被广泛研究用于治疗不同的感染性疾病,取得了诸多证据,尤其是在慢性乙型肝炎的治疗中[2]。近年来,COVID-19成为影响全球的重大感染性疾病,国内外研究者对胸腺法新在COVID-19治疗中的应用价值进行了深入探索。
胸腺法新单药或联合治疗显著提高慢性乙型肝炎病毒学应答率
慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的慢性传染病,可导致肝硬化和肝癌。慢性乙型肝炎治疗的目标是临床治愈(亦称功能性治愈),即完成有限疗程治疗后,血清HBsAg 和HBV DNA 持续检测不到、HBeAg 阴转、伴或不伴HBsAg 血清学转换,肝脏炎症缓解和组织病理学改善,终末期肝病发生率显著降低[3]。大量研究表明,胸腺法新无论单药治疗还是联合IFN-α或核苷类似物治疗,均可显著提高病毒学应答率,且具有良好的安全性。基于这些证据,亚太肝脏研究协会指南已将胸腺法新列为慢性乙型肝炎的一种治疗方案[2]。
胸腺法新可降低脓毒症患者全因死亡率
脓毒症是转入重症监护室的重要原因,与高死亡率相关。研究发现免疫紊乱和全身炎症反应在严重脓毒症的致命结果中起着至关重要的作用,为免疫调节剂如胸腺法新的使用提供了理论依据[2]。国内大型临床试验显示,胸腺法新可降低严重脓毒症患者的28天全因死亡率,提高mHLA-DR表达[4]。
胸腺法新显著改善HBV相关慢加急性肝衰竭患者预后
慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基础上发生的肝功能急性失代偿,死亡率高达63%-72.3%[5,6]。在中国,HBV感染是引起ACLF最常见的原因[7]。国内一项前瞻性随机对照研究入组了120例HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者,纳入分析的56例患者在标准治疗基础上接受胸腺法新治疗,对照组58例患者仅采用标准治疗。结果显示,胸腺法新显著提升HBV-ACLF患者90天无肝移植累积存活率,降低新发感染和肝性脑病的发生率和因严重感染导致的死亡率[8]。
胸腺法新在COVID-19治疗中展现良好潜力
COVID-19是由新型冠状病毒SARS-CoV-2感染导致的急性呼吸道传染病,已经在全球范围内爆发流行,对人类健康和生命构成严重威胁。研究发现,COVID-19重症患者出现了细胞免疫反应受损和体液免疫反应增强,表明适应性免疫反应失调加剧了COVID-19的严重程度[9]。血管紧张素转换酶-2 (ACE2) 被认为是COVID-19的功能性宿主受体,广泛表达于多种人体器官[10]。SARS-CoV-2利用ACE2影响目标细胞,通过Toll样受体(TLRs)促进炎症因子的产生。免疫反应失调的患者可能出现持续的炎症,导致炎症因子风暴和弥漫性脏器受累,引起严重并发症,如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[11]。
近年来,在国内和国际上发表的多篇针对COVID-19的基础和临床研究提示,对COVID-19重型或危重型患者,胸腺法新可能降低死亡率;对于轻型或中型COVID-19患者,胸腺法新的早期使用可能减少COVID-19重症发生率,缩短患者住院时间,促进病情恢复且安全性良好。国内一项发表在CellResearch的研究表明,重症COVID-19患者导致以T细胞为主的适应性免疫的受损,进一步研究发现,胸腺法新在体外能轻微降低T细胞的炎症激活,并促进效应T细胞的增殖。对武汉火神山医院治疗的25例重症和危重型COVID-19病例进行回顾性分析,其中11例患者每天接受胸腺法新治疗至少1周,另外14例患者在住院期间未接受胸腺法新治疗。与未治疗的患者相比,治疗患者的淋巴细胞计数在一周后显著增加[9]。另外一项体外研究显示,胸腺法新可以下调与炎症反应相关的生物学过程,如TLRs级联,从而减轻炎症因子的过表达[11]。此外,基于网络药理学研究及相关的实验验证,发现胸腺法新通过与血管紧张素转换酶(ACE)结合而损害人肺上皮细胞的血管紧张素转化酶2(ACE2)表达,提示胸腺法新的治疗可能有助于早期预防新冠肺炎[10]。
美国感染病协会(IDSA)的官方杂志The Journal of Infectious Diseases 2022年发表的一项在美国进行的随机对照研究结果显示,在基线时需低流量氧疗的患者中,与标准治疗组相比,胸腺法新组更快地恢复CD4+T细胞计数。研究者认为类似于其他在COVID-19感染的早期阶段有效的单克隆抗体和口服药物,胸腺法新治疗可能使尚未需要高流量氧疗的那些低氧血症和淋巴细胞减少症的患者获益[12];印度最新发表的一项双盲、多中心、随机、安慰剂对照的双臂Ⅲ期临床研究显示,对于他们的中重度COVID-19患者,胸腺法新可通过缩短住院天数、减轻医院负担,并通过积极影响恢复速度和恢复时间来缩减氧气支持的需求[13]。发表在Clinical Infectious Diseases上的在中国进行的COVID-19重型/危重型患者回顾性研究显示,胸腺法新可以增加重型/危重型COVID-19患者的淋巴细胞计数,缓解T细胞的耗竭,并降低死亡率[14];国内另外一项回顾性研究发现,胸腺法新治疗可显著降低COVID-19危重型患者28天死亡率(P=0.016),减轻急性肺损伤[15]。
第二部分肿瘤领域
癌症已成为我国高发疾病,根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球癌症负担数据,2020年我国新发癌症病例约457万例,癌症死亡病例约300万例。新发癌症人数、癌症死亡人数均位居全球第一[16]。目前癌症的治疗方法主要包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。胸腺法新作为重要的免疫调节药物,近年来在肿瘤领域的应用前景受到了广泛关注。
“胞葬作用”是指吞噬细胞清除凋亡细胞的过程,化疗引发的大量细胞凋亡主要由肿瘤微环境中的巨噬细胞(TAM)通过胞葬作用来清除。肿瘤微环境相关巨噬细胞具有M1和M2两种表型,分别是促炎的M1表型和抗炎、促修复的M2表型,M1型巨噬细胞具有较强的肿瘤杀伤能力,M2型多分泌抑炎因子,促进组织修复。TAM一般为M2型,不仅缺乏吞噬肿瘤细胞的功能,而且还在肿瘤的发生发展、侵袭转移、免疫逃避及其血管和淋巴管生成等过程中扮演着十分重要的角色,并导致多种肿瘤预后不良[17,18]。因此,在肿瘤治疗过程中,将M2型肿瘤相关巨噬细胞逆转为M1型巨噬细胞,对于逆转肿瘤免疫抑制状态至关重要。一项发表在CancerResearch上的基础研究结果表明,胸腺法新能够通过激活TLR7/SHIP1信号通路,逆转胞葬作用诱导M2型巨噬细胞向M1型极化,进而提高肿瘤浸润淋巴细胞数量与功能,显著改善化疗效果,提示在化疗之后立即给予胸腺法新可协同增加化疗抗肿瘤疗效[19]。
肺癌—胸腺法新改善非小细胞肺癌治疗结果
原标题:【免疫治疗时代,胸腺法新在多领域实现新突破】 内容摘要:胸腺法新,又名胸腺肽α1,是机体内一种由28个氨基酸组成的多肽,主要存在于胸腺组织中。合成制备的胸腺肽α1,与人体天然胸腺肽α1化学结构和空间结构完全一致,在临床上主要用于感染 ... 文章网址:https://www.doukela.com/jc/198062.html; 免责声明:抖客网转载此文目的在于传递更多信息,不代表本网的观点和立场。文章内容仅供参考,不构成投资建议。如果您发现网站上有侵犯您的知识产权的作品,请与我们取得联系,我们会及时修改或删除。 |